Kempen pertama baginda selepas menakluk Constantinople sehala ke arah Serbia yang merupakan negara Uthmaniyyah sejak Pertempuran Kosovo 1448. Penguasa Uthmaniyyah mempunyai kaitan dengan orang Serbia yang berpengalaman. Menurut sejarahwan Turki, salah seorang daripada isteri Murad II adalah Mara Branković dan dia menggunakan fakta itu untuk menuntut beberapa pulau di Serbia. Namun begitu, Đurađ Branković telah bersekutu dengan orang Hungary Uthmaniyyah dan telah membayar ufti secara tidak tetap. Apabila Serbia menolak tuntutan ini, tentera Uthmaniyyah keluar dari kawasan Edirne lalu menuju ke Serbia pada tahun 1454. Maka, Smederevo telah dikepung kerana seperti Novo Brdo, Smederevo juga merupakan pusat pelaburan logam Serbia yang paling penting. Pada masa yang sama, Uthmaniyyah dan Hungaria saling berperang selama bertahun-tahun hingga tahun 1456.

Tentera Uthmaniyyah maju ke Belgrade tetapi gagal untuk menakluk kota di pengepungan Belgrade pada 14 Julai 1456. Namun begitu, Empayar Uthmaniyah akhirnya secara rasmi menakluk tanahnya setelah berlaku perselisihan di antara janda dan tiga anak lelaki yang masih tinggal. Telah disebut bahawa Lazar yang termuda telah meracuni ibunya dan memisahkankan saudara-saudaranya tetapi tidak lama kemudian Lazar meninggal dunia. Dalam pergolakan yang berterusan, Stefan Branković memperoleh takhta tetapi telah digulingkan pada Mac 1459. Selepas itu, takhta Serbia ditawarkan kepada Stephen Tomašević sebagai bakal raja Bosnia telah menimbulkan kemarahan Sultan Muhammad al-Fatih. Baginda menghantar tenteranya menawan Smederevo pada Jun 1459 untuk mengakhiri tamadun Serbia.